刘备为了给关羽报仇而进攻孙吴。魏黄初三年（公元222年），刘备从秭归出兵，治中从事黄权进谏说：“吴人剽悍善战，而我们的水军顺长江而下，前进容易，撤退困难。我请求充当先锋，向敌人发动进攻，陛下您应该在后方坐镇。”刘备没有听从，反而任命黄权为镇北将军，让他统领长江以北各路蜀军；自己则率领军队，从长江以江南翻山越岭，驻扎在夷道县的猇亭。
东吴的将领都想迎击蜀军。陆逊说:“刘备率领大军沿长江东下，锐气正盛，而且凭据高山，扼守险要，很难一下子攻取；即使攻击成功，也很难把他们完全打败。如果进攻失利，将会损害我们的整体布局，绝不是小小的失误。现在只需暂且鼓励将士，运用各种谋略，等待形势的变化。如果这一带是平原旷野，我们还要为互相之间的袭击追逐操心；现在他们沿着山岭行军，兵力无法展开，自己就已经被草木山石所牵制，等他们精疲力尽，我们再慢慢加以利用就可以了。”将领们仍然不理解，都以为陆逊惧怕刘备大军，各自心怀不满。
蜀军从巫峡建平直到夷陵附近,一连修筑了几十座营寨,以冯习为总指挥，张南为前军指挥，从正月开始与吴军对峙，到了六月，还没有决战。
刘备命令吴班率领几千人在平地扎营,吴军将帅都要求出击,陆逊说：“这里一定有诡计，我们先观察一下。”
刘备知道他的计策没有效果，只好带领埋伏的八千人从山谷里出来。陆逊说：“我之所以不让诸位进攻吴班，是猜到刘备一定有计谋的缘故。”
陆逊向吴王上书说：“夷陵这一军事要地，是进入我国的关口，虽然容易得到，也很容易失去。失去它，不仅是损失一郡的土地，整个荆州都会受到威胁。如今我们争夺夷陵，一定要取得胜利。刘备违背常情，不守护自己的巢穴，却胆敢自己送上门来，我虽然没有大的本事，但凭借您的威灵，名正言顺讨伐逆贼，大破敌军就在眼前，没有什么可担忧的。我起初担心刘备会水陆并进，现在他却舍弃舟船，从陆路进发，到处设立营寨，就他的军事部署来说，一定不会发生什么不利于我们的变故的。希望大王您高枕而卧，不必为这件事担心。
闰六月，陆逊要向蜀军发动进攻，部下将领都说：“进攻刘备应当在一开始他还没有站稳脚跟的时候，现在已经让他深入我国五六百里，和我们对峙了七八个月，他的各个要害都已派兵固守，攻击他一定没有什么好处。”
陆逊说：“刘备是个狡猾的家伙，经验又很丰富，他的军队刚刚集结的时候，考虑问题一定非常周详深人，不是我们发动攻击的时候。现在蜀军驻扎了那么久，仍然找不到我们的漏洞，将士疲劳，士气低落，再也无计可施。要想进攻这伙入侵者，就在今天了！”于是先向蜀军的一座营寨发起进攻，战斗失利。
将领们都说：“白白损失兵力罢了！”陆逊却说：“我已经知道破敌的办法了。”于是命令士兵每人拿一束茅草，点燃后用火攻，终于将营寨攻克。
攻克了一座，又乘势通报其他各支军队，命令他们同时用这个办法发起进攻。斩杀了张南、冯习及胡王沙摩柯等人，攻破蜀军营寨四十几座。蜀汉将领杜路、刘宁等人走投无路，只好向吴军投降。
刘备登上马鞍山，环绕自己布置兵力。陆逊督促各路军队，从四面压缩，蜀军土崩瓦解，战死一万多人。刘备连夜逃走，驿站官员亲自挑着乐器铠甲在险要路口焚烧截断后路，才得以逃到白帝城。
蜀军的船只、器械，水、陆军队的军用物资，全部损失殆尽；
尸体布满长江江面，顺流而下。刘备非常惭愧，也非常愤怒，说：
“我竟然被陆逊折辱，这是天意啊！”
将军傅肜负责断后，部下全部战死，他却愈战愈勇。吴军劝他投降，傅肜叱责说：“吴狗，哪有汉将军会投降的！”于是战斗而死。
从事祭酒程畿坐船逆流而退，部下说：“后面的追兵就要到了，应该把连结两船的方舟解开，轻舟撤退。”程畿说：“我从军以来，还没学过在敌人面前逃跑的。”也战斗而死。
先前，诸葛亮和尚书令法正的爱好、追求不同，但他们都看重对方为公守义，诸葛亮总是很赞赏法正的智谋。刘备伐吴惨败的时候，法正已经去世，诸葛亮感叹说：“如果法正仍然在世，一定能阻止主上进攻东吴；就算最后还是去了，也一定不会惨遭失败。”
当初，魏文帝曹丕听说蜀军树桩立栅，营寨相连七百多里，就对他的大臣们说：“刘备不懂打仗，哪有营寨相连七百里还能与敌人对峙的！‘在杂草丛生、地势平坦、潮湿低洼、艰险阻塞等处安营的军队，一定会被敌人打败’，这是兵家大忌。孙权报捷的奏文，很快就要到了。”过后七天，吴军大破蜀军的捷报果然送到了。
